La Sagrada Familia es un tema del cual el Greco realizó cuatro modelos. La Sagrada Familia con santa Ana y san Juanito conforma el tipo-IV, el último sobre esta temática. En el fondo de la composición, vemos el tradicional fondo de nubes que el Greco usa para otorgar un aire de espiritualidad a sus obras. Las figuras comienzan a cobrar el canon alargado que después será una de las características de la obra del pintor. La iluminación manierista recuerda a su etapa veneciana, mientras que los rostros de los personajes muestran un inusual naturalismo.
La figura de san José quizás fue tapada porqué el Greco, insatisfecho por esta imagen, la sobrepintó. Cuando Wethey vio y fotografió este cuadro, esta figura no era visible, y solamente se intuía detrás del fondo de nubes. El cuadro de restauró el año 1982, mostrando de nuevo la imagen de san José es. Cabe señalar el naturalismo de este personaje, un tanto apartado del grupo principal. Ello hace pensar en un retrato más que la representación de un santo, lo cual quizás fue el motivo de su eliminación. Wethey señala la extraña posición de los dedos de la mano izquierda de santa Ana, pésimamente repintada en algún momento.
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